Энергетический обмен головного мозга

Такое предположение очень интересно, поскольку мембранно-связанная гексокиназа более активна, чем цитоплазматическая форма: значение Км для АТФ митохондриального фермента в 3 раза ниже, чем у солюбилизированного. Кроме того, связанная форма гексокиназы в меньшей степени ингибируется глюкозо-6-фосфатом. Установлено, что значение Kj солибилизированной формы гексокиназы равна в среднем 10~М, а мит

охондриальной – 10~*М; для сравнения можно привести средние значения концентрации глю-козо-6-фосфата в цитоплазме, где в основном сосредоточен этот метаболит – -10~М.

Накопление в клетках аденозинтрифосфата и возрастание отношения АТФ/АДФ приводит к усилению солюбилизации гексокиназы, что вызывает замедление скорости фосфорилирования глюкозы и, следовательно, торможение гликолиза. Напротив, при уменьшении уровня АТФ в клетке происходит новое связывание фермента с ионами магния в митохондриальной мембране, которое вследствие указанной разницы значений ведет к освобождению фермента от ингибирования глюкозо-6-фосфатом и повышению скорости реакции фосфорилирования субстрата.

В мозге интактных животных гексокиназа находится преимущественно в ингибированном состоянии. Исследования, выполненные in vivo, показали резкое повышение количества связанного фермента при усилении гликолиза и, напротив, возрастание доли солюбилизированной гексокиназы при снижении скорости гликолиза в условиях анестезии.

Таким образом, быстрые взаимопереходы солюбилизированной и связанной с митохондриями гексокиназы обеспечивают значительный «запас мощности» фермента, позволяя быстро менять скорость фосфорилирования глюкозы при сдвигах в энергетическом балансе мозга без изменения скорости синтеза фермента. Этот механизм контроля активности гексокиназы, чутко реагирующий на сдвиги таких балансовых показателей энергетического обмена, как отношение АТФ/АДФ, уровень неорганического фосфата, несомненно, играет большую роль в регуляции энергетического метаболизма мозга.

Соотношение путей метаболизма глюкозо-б-фосфата в мозге. Как известно, глюкозо-6-фосфат, образующийся в гексокиназной реакции, может быть использован в качестве исходного субстрата в нескольких метаболических путях: гликолиз, пентозофосфатный путь, синтез гликогена и др. Интенсивность использования его в той или иной последовательности реакций определяется соотношением активностей ферментов, конкурирующих за глюкозо-6-фосфат.

В табл. 2 приведены данные об интенсивности основных путей метаболизма глюкозо-6-фосфата в мозге и печени крыс, рассчитанные на основании экспериментов с С-глюкозой и анализа активностей ферментов. Несмотря на то, что эти расчеты весьма приблизительны, они все же дают наглядное представление о значительных отличиях в метаболизме глюкозо-6-фосфата в головном мозге и печени. Исследования альтернативных путей метаболизма глюкозо-б-фосфата/я vivo с помощью препаратов меченой глюкозы, содержащей С в разных положениях, а также результаты математического моделирования подтвердили, что вовлечение глюкозо-6-фосфата в реакции гликолиза с последующим окислением в ЦТК доминирует над другими путями использования этого субстрата в мозге взрослых животных.

Таблица 2. Интенсивность отдельных путей метаболизма глюкозо-6-фосфата в головном мозге и печени крыс

Преимущественное использование глюкозо-6-фосфата в реакциях гликолиза является характерной чертой энергетического метаболизма; оно обусловлено значительным превышением активности фосфогексоизомеразы и фосфофруктокиназы над активностью других ферментов, конкурирующих за общий субстрат. Относительная роль минорных путей метаболизма глюкозо-6-фосфата заметно меняется в мозге х возрастом животного, прежде всего это относится к пентозофосфатному пути.

Как известно, интенсивность использованиятлюкозо-6-фосфата в реакциях пентозофосфатного пути в-значительной степени определяется активностями ферментов, катализирующих начальные, наиболее медленные стадии: глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназы и 6-фосфоглюконатдегадрогеназы.

Установлено, что активности этих ферментов в головном мозге молодых животных в 1,5–2 раза выше, чем у взрослых. Максимальные значения активностей отмечаются исследователями в период наиболее интенсивной миелинизации; у крыс этот период соответствует 20–30 дням постнатального развития. Более высокая активность найдена в головном мозге растущих животных и для ферментов неокислительной части пентозофосфатного пути: трансальдолазы, тракскетолазы, фосфопентоизомеразы и др. Все эти данные свидетельствуют о том, что такой путь метаболизма глюкозо-6-фосфата играет в развивающейся нервной ткани большую роль, чем в окончательно сформировавшемся мозге взрослых животных.

Определение скорости ПФП в экспериментах с глюкозой, содержащей С в положении «1» или «6», позволило рассчитать, что в мозге растущих животных в ПФП используется до 10–15% поступающей в мозг глюкозы, в то время как в мозге взрослых животных – лишь 2–3%.

В ходе окончательной дифференцировки и созревания структур головного мозга у новорожденных и молодых животных особенно интенсивно протекают процессы синтеза специфических липидов, в частности липидов миелиновых оболочек. Заканчивается деление и пролиферация различных типов нервных клеток. Такие морфологические изменения в ходе созревания мозга требуют повышенного образования восстановительных эквивалентов для реакций биосинтеза липидов, а также фосфопентоз как предшественников нуклеиновых кислот. Именно эти потребности покрываются за счет реакций ПФП. После окончания процессов миелинизации и пролиферации нервной ткани интенсивность этого пути метаболизма глюкозо-6-фосфата в головном мозге заметно снижается. Напротив, в ряде других тканей, где у взрослых животных идут интенсивные процессы липогенеза, относительная доля ПФП среди реакций метаболизма глюкозо-6-фосфата постепенно возрастает.

 Скачать реферат