Биохимия сахарного диабета

Благодаря этим свойствам интегрины оказываются участниками многих фундаментальных физиологических и патофизиологических процессов, включая эмбриогенез, морфогенез, заживление ран, воспаление, миграцию опухолевых клеток, миграцию лейкоцитов.

Таким образом, молекулы БМ содержат специфические центры связывания с другими молекулами БМ и с клеточными мембранами. Это обеспечивает высоко упорядоче

нное позиционирование молекул в БМ. Интегрины служат не только для механической связи клетки с БМ, но также и для передачи регуляторных сигналов, причем в двух направлениях - из БМ в клетку и из клетки в БМ.

Фиброретикулярный межклеточный матрикс (стромальный матрикс), с которым контактируют БМ (за исключением БМ почечных клубочков), в общих чертах сходен с БМ, но отличается от них по набору молекул и имеет менее упорядченную структуру. В частности, в отличие от БМ, в стромальном матриксе преобладают фибриллообразующие коллагены - в основном коллаген I, а также коллагены II, III, V и XI. Ламинины, характерные для БМ, отсутствуют в стромальном матриксе; вместо них здесь содержатся фибронектины.

В геноме человека один ген пептидной цепи фибронектина, но в результате альтернативного сплайсинга, а также постранляционной модификации (гликозилирование, фосфорилирование, сульфирование) образуется несколько форм белка. Фибронектин представляет собой димер двух одинаковых или немного различающихся субъединиц, соединенных антипараллельно двумя дисульфидными связями в области С-концов. Пептидная цепь образует несколько глобулярных доменов. Молекула фибронектина содержит специфические центры связывания с другими молекулами фибронектина, с коллагеном, гепарансульфатами, интегринами. Фибронектины синтезируются и секретируются многими клетками, включая фибробласты, гладкомышечные, эндотелиальные и эпителиальные клетки.

Нарушение высокоупорядоченной многомолекулярной структуры БМ (например, вследствие гликирования белков) приводит к изменению связей между молекулами БМ и внеклеточным доменом интегринов. Сигнал о повреждении с помощью интегринов передается в клетки, которые реагируют изменением ряда функциональных свойств, в том числе начинают синтезировать трансформирующий фактор роста - цитокин, стимулирующий синтез и подавляющий деградацию компонетов межклеточного матрикса.

Трансформирующий фактор роста (ТФР) - белок с молекулярной массой 12,5 кДа, гомодимер с дисульфидными связями между пептидными цепями. Он синтезируется большинством, если не всеми, клетками организма. Рецепторы ТФР - это трансмембранные Сер/Тре киназы. ТФР по аутокринному и паракринному механизмам активирует синтез компонентов матрикса - коллагенов, фибронектина, ламинина, протеогликанов, а также пролиферацию и дифференцировку клеток многих типов. С другой стороны, он снижает синтез протеаз и увеличивает содержание ингибиторов протеаз, в результате подавляется деградация компонентов межклеточного матрикса. Кроме того, ТФР стимулирует экспрессию интегринов, и тем самым способствует образованию макроструктур БМ. Таким путем обеспечивается рост БМ и фиброретикулярного межклеточного матрикса, необходимый при пролиферации клеток в норме, а также при репарации повреждений тканей.

Примером репарации повреждений может служить заживление кожной раны. В месте повреждения происходит агрегация тромбоцитов, из гранул которых освобождается ТФР-, а также тромбоцитарный фактор роста. Оба эти цитокина по паракринному механизму индуцируют секрецию ТФР- клетками в области повреждения, и таким путем инициируется процесс репарации повреждения. ТФР- служит аттрактантом для фибробластов и индуцирует синтез коллагенов и других компонентов матрикса в привлеченных фибробластах и в клетках, контактирующих с БМ. Во взаимодействии с ТФР- в репарации повреждения участвуют и другие цитокины. Тромбоцитарный фактор роста, а также фактор некроза опухолей и интерлейкин-1 индуцируют пролиферацию и миграцию клеток по мере образования матрикса. Фактор роста фибробластов индуцирует образование новых сосудов.

Как уже отмечено, тромбоцитарный фактор роста стимулирует экспрессию ТФР-. С другой стороны, ТФР- блокирует действие тромбоцитарного фактора, подавляя экспрессию его рецепторов. Возможно, такое взаимодействие имеет значение для замедления и выключения процесса на завершающих стадиях репарации.

При сахарном диабете в условиях непрерывного действия патогенного фактора (высокая концентрация глюкозы и гликирование белков) происходит дефектное ремоделирование БМ, главным образом, вероятно, вследствие постоянной секреции ТФР-: нарушается баланс между синтезом и распадом компонентов базальной мембраны в сторону усиления синтеза, нарушаются нормальные пропорции в содержании компонентов БМ и его структурная организация. Утолщение базальных мембран капилляров - один из самых ранних и постоянных признаков сахарного диабета. В области фиброретикулярного межклеточного матрикса диабетические повреждения тоже приводят к накоплению компонентов матрикса в результате активации фибробластов, синтезирующих коллагены и другие компоненты матрикса. При этом клетки пораженного органа замещаются рубцовой соединительной тканью (другие термины для описания такого процесса - фиброз, склероз).

Разные органы имеют специфические особенности молекулярного состава и структуры межклеточного матрикса, и, понятно, разный клеточный состав и функции. Поэтому диабетические повреждения матрикса, одинаковые в своей молекулярной основе в начальных стадиях, развиваются характерными для каждого органа путями.

Диабетические макроангиопатии. Поражения крупных и средних сосудов сердца, мозга, нижних конечностей обычно имеют форму атеросклероза, однако развиваются в гораздо более раннем возрасте, чем у лиц, не страдающих диабетом. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при диабете примерно втрое больше, чем при других формах сердечно-сосудистых заболеваний.

Большинство патологических изменений артерий происходит в интиме. Повреждение в результате гликирования может начинаться с БМ интимы: цитокиновые сигналы приводят к изменению реактивности клеток (эндотелиальных, гладкомышечных, макрофагов), начинается поглощение липопротеинов и образование бляшки. Этому способствует хронически повышенное содержание ЛОНП (атерогенные ЛП) в крови больных диабетом.

Возможен и другой механизм повреждения артериальной стенки при сахарном диабете - гликирование белков, в частности коллагена и эластина, в среднем (media) и наружном (adventitia) слоях. Механические свойства упорядоченных сетевых структур, построенных из коллагена и эластина, имеют решающее значение для функционирования артерий и точно подогнаны к гемодинамическим условиям в кровотоке каждого участка артериального русла.

Коллаген и эластин - очень медленно обменивающиеся белки, и поэтому велика вероятность накопления в них повреждений, связанных с гликозилированием. После инкубации в течение нескольких дней отрезков артерий в растворе глюкозы в них обнаруживаются ППГ-белки, в том числе коллаген и эластин, снижается прочность и растяжимость артериальной стенки. Недавно обнаружен ППГ, обозначенный как NFC-1 (его строение пока неизвестно). NFC-1 с высокой активностью образует поперечные сшивки между молекулами коллагена. В аорте больных сахарным диабетом количество поперечных сшивок, образованных NFC-1, увеличивается с возрастом, и достигает величин до одной сшивки на одну молекулу коллагена. Это, конечно, может существенно изменить физические свойства сосуда. Однако не исключаются и нарушения, связанные с изменением скорости синтеза и деградации компонентов матрикса. Например, относительное количество гепарансульфата в средней оболочке коронарных артерий у больных сахарным диабетом снижено почти вдвое по сравнению с нормой.

 Скачать реферат